Axe de recherche g茅n茅ral
Les cellules canc茅reuses d茅veloppent une vari茅t茅 de strat茅gies m茅taboliques pour faire face aux conditions difficiles de leur microenvironnement souvent caract茅ris茅 par l'hypoxie, la biodisponibilit茅 limit茅e des nutriments et l'exposition aux traitements anticanc茅reux. L'h茅t茅rog茅n茅it茅 m茅tabolique r茅sulte en outre des fluctuations de ces conditions et de l'existence de zones tumorales bien aliment茅es avoisinant des zones mal aliment茅es.Ces conditions engendrent un r茅pertoire d'adaptations cellulaires potentielles, notamment le passage d'un m茅tabolisme oxydatif 脿 un m茅tabolisme glycolytique, l'utilisation de divers m茅tabolites outre le glucose, l'optimisation de l'autophagie, l'asservissement ou m锚me la cannibalisation des cellules voisines, la coop茅ration m茅tabolique, la stimulation de la n茅ovascularisation et la fuite d'un environnement m茅taboliquement inad茅quat au cours des processus invasifs et m茅tastatiques. Nos travaux ant茅rieurs ont port茅 sur la coop茅ration m茅tabolique et sur le contr么le m茅tabolique de l'angiogen猫se et des m茅tastases. Notre objectif g茅n茅ral est d'identifier les d茅terminants mol茅culaires cl茅s conduisant ces comportements particuliers afin de proposer de nouvelles strat茅gies anticanc茅reuses ciblant le m茅tabolisme tumoral.
Principales r茅alisations r茅centes
La symbiose m茅tabolique dans le cancer
Les cancers sont tr猫s h茅t茅rog猫nes sur le plan m茅tabolique. En 茅tudiant les relations entre les diff茅rentes sous-populations cellulaires d'une tumeur, nous avons identifi茅 une symbiose m茅tabolique bas茅e sur l'茅change de lactate entre les cellules canc茅reuses hypoxiques/glycolytiques qui produisent du lactate et les cellules canc茅reuses oxydatives qui utilisent le lactate comme carburant oxydatif de pr茅f茅rence au glucose. Comme les cellules canc茅reuses oxydatives sont proches des vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur et que la plupart des cellules canc茅reuses glycolytiques r茅sident dans des zones mal aliment茅es, la pr茅f茅rence m茅tabolique des cellules canc茅reuses oxydatives pour le lactate am茅liore l'apport de glucose aux zones tumorales hypoxiques. Dans le symbiote m茅tabolique, cela constitue une r茅compense m茅tabolique pour les cellules glycolytiques. Nous avons ensuite 茅tudi茅 les avantages pour les cellules canc茅reuses oxydatives de s'engager dans une telle symbiose m茅tabolique. Dans ces cellules, la lactate d茅shydrog茅nase B (LDHB) catalyse la conversion du lactate et du NAD+ en pyruvate, NADH et H+. Si d'une part nous avons constat茅 que le pyruvate et le NADH produits dans cette r茅action alimentent la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS)2 et que le lactate favorise encore la glutaminolyse, d'autre part nous avons identifi茅 que les protons g茅n茅r茅s par la LDHB sont n茅cessaires 脿 l'autophagie, qui constitue une r茅compense m茅tabolique majeure pour les cellules canc茅reuses oxydatives de la symbiose. La LDHB interagit physiquement avec la V-ATPase 脿 la surface des lysosomes et catalyse la production de protons qui alimentent cette pompe 脿 protons, ce qui entra卯ne une acidification des lysosomes, une augmentation du flux autophagique et la survie des cellules. Dans les cellules canc茅reuses oxyd茅es, l'autophagie induite par le lactate faciliterait le recyclage des prot茅ines et des organites oxyd茅s. Nous avons 茅galement identifi茅 un m锚me m茅canisme dans les cellules canc茅reuses glycolytiques o霉 la LDHB utilise le lactate produit de fa莽on endog猫ne pour produire des protons et promouvoir l'autophagie. Pour les cellules canc茅reuses glycolytiques r茅sidant dans un environnement m茅taboliquement restreint, l'autophagie servirait principalement 脿 fournir des pr茅curseurs 茅nerg茅tiques et biosynth茅tiques. Comme les protons sont transf茅r茅s du cytosol aux lysosomes, l'activit茅 de la LDHB contribue davantage 脿 l'hom茅ostasie du pH cytosolique. Il est int茅ressant de noter que d'autres chercheurs ont 茅tendu nos r茅sultats 脿 une forme de commensalisme o霉 les cellules canc茅reuses oxydatives obligent les cellules stromales 脿 leur fournir du lactate. R茅cemment, Hanahan et ses collaborateurs ont rapport茅 que l'茅tablissement d'une symbiose m茅tabolique bas茅e sur l'茅change de lactate explique la r茅sistance aux traitements antiangiog茅niques.
Angiogen猫se induite par le lactate
Si les adaptations m茅taboliques permettent de vivre avec des ressources limit茅es, les cellules canc茅reuses peuvent 茅galement stimuler l'angiogen猫se pour am茅liorer la disponibilit茅 des ressources. En partant de l'hypoth猫se que le commutateur glycolytique assurant la survie des cellules canc茅reuses sous hypoxie pr茅c猫de le commutateur angiog茅nique, nous avons test茅 la possibilit茅 d'un contr么le glycolytique de l'angiogen猫se. Nous avons d茅couvert que le lactate agit comme un agent de signalisation qui active le facteur de transcription hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) dans les cellules canc茅reuses et endoth茅liales et le facteur nucl茅aire-魏B (NF-魏B) dans les cellules endoth茅liales. Cette activit茅 du lactate n茅cessite son oxydation intracellulaire en pyruvate par la LDHB dans les cellules r茅pondantes et une accumulation de pyruvate qui supplante le 2-oxoglutarate des enzymes prolylhydroxylase (PHD) qui contr么lent l'activation de HIF-1 et NF-魏B. Apr猫s activation par le lactate, HIF-1 et NF-魏B d茅clenchent les voies de signalisation pro-angiog茅niques VEGF, bFGF et IL-8. Ainsi, le lactate produit par les cellules canc茅reuses glycolytiques dans les zones tumorales hypoxiques se diffuse vers les zones oxyg茅n茅es o霉, agissant comme un hypoxie-mim茅tique, il stimule l'angiogen猫se.
Le superoxyde mitochondrial d茅clenche les m茅tastases tumorales
Lorsque les ressources se font rares, une autre strat茅gie consiste 脿 quitter l'environnement, ce qui, pour les cellules canc茅reuses, se traduit par une invasion locale et des m茅tastases 脿 distance. Les m茅tastases constituent g茅n茅ralement un 茅v茅nement tardif dans les cancers cliniques, ce qui sugg猫re que les cellules prog茅nitrices m茅tastatiques r茅sultent d'une s茅lection. Exp茅rimentalement, nous avons r茅ussi 脿 s茅lectionner des cellules superinvasives (in vitro) et superm茅tastatiques (in vivo) 脿 partir de divers types de cellules canc茅reuses faiblement m茅tastatiques. Des comparaisons par paires ont r茅v茅l茅 que les cellules canc茅reuses superinvasives et superm茅tastatiques augmentaient la production de superoxyde mitochondrial pendant la s茅lection, dans une fen锚tre de concentration favorisant les m茅tastases mais pas l'apoptose. Nous avons en outre constat茅 que le superoxyde mitochondrial active la voie du TGF尾, ce qui a permis aux mitochondries alt茅r茅es de stimuler la migration, l'invasion, la clonog茅nicit茅 et les m茅tastases des cellules canc茅reuses. Dans les mod猫les de type sauvage, les mitochondries contr么laient les m茅tastases spontan茅es du m茅lanome de souris B16F10 et du cancer du sein humain triple n茅gatif MDA-MB-231 chez les souris.
Cibler le m茅tabolisme du cancer pour la th茅rapie anticanc茅reuse
Un des objectifs g茅n茅raux de notre 茅quipe est de convertir les d茅couvertes fondamentales en nouveaux traitements anticanc茅reux. L'existence d'une symbiose m茅tabolique a 茅t茅 confirm茅e par des groupes ind茅pendants dans une vari茅t茅 de cancers humains. En analysant le trafic du lactate, nous avons d茅couvert que les 茅changes de lactate dans le cancer sont m茅di茅s par des transporteurs de monocarboxylate (MCT), parmi lesquels MCT4 est adapt茅 脿 l'exportation du lactate par les cellules canc茅reuses glycolytiques et MCT1 facilite principalement l'absorption du lactate par les cellules canc茅reuses et endoth茅liales oxyg茅n茅es. MCT1 est une cible m茅dicamenteuse accessible 脿 une th茅rapie anticanc茅reuse syst茅mique. En collaboration avec le Prof. Olivier Feron, nous avons donc d茅velopp茅, valid茅 et brevet茅 de nouveaux m茅dicaments inhibant s茅lectivement l'absorption de lactate d茅pendante de MCT1. Pour les applications autres que le cancer, nous avons collabor茅 avec le professeur V茅ronique Pr茅at pour concevoir des polym猫res de lactate 脿 lib茅ration lente pour leur capacit茅 脿 stimuler l'angiogen猫se r茅paratrice et la cicatrisation. Par rapport 脿 l'inhibition de MCT1, l'inhibition de LDHB bloque davantage l'autophagie dans les cellules canc茅reuses glycolytiques. Nous avons indiqu茅 que l'inhibition de LDHB tue une grande vari茅t茅 de cellules canc茅reuses humaines mais 茅pargne les cellules humaines normales diff茅renci茅es.
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