La surface des cellules est constitu茅e d鈥檜ne membrane lipidique o霉 se trouvent de nombreux 谤茅肠别辫迟别耻谤蝉. Ceux-ci permettent de transmettre des signaux de l鈥檈xt茅rieur vers l鈥檌nt茅rieur de la cellule, parfois avec des effets non souhait茅s comme une inflammation par exemple. De nombreux m茅dicaments ciblent ces 谤茅肠别辫迟别耻谤蝉 pour diminuer ces derniers sans pour autant d茅r茅gler la cellule. Dans ce cadre, David Alsteens, chercheur 脿 l鈥�, a choisi une m茅thode innovante pour arriver 脿 mieux identifier les caract茅ristiques propres 脿 chaque 谤茅肠别辫迟别耻谤.
C鈥檈st dans la revue scientifique que David Alsteens a expos茅 sa nouvelle approche pour observer 鈥� mieux聽: pour quasiment d茅chiffrer 鈥� des 谤茅肠别辫迟别耻谤蝉 cellulaires. Elle repose sur un balayage r茅alis茅 par la pointe d鈥檜n microscope 脿 force atomique. 芦聽La microscopie fait r茅f茅rence 脿 une simple observation. Le nom est donc en quelque sorte mal choisi. Car cet appareil r茅alise une vraie topographie pr茅cise d鈥檜ne mol茅cule particuli猫re. On pourrait comparer son fonctionnement 脿 celui du diamant d鈥檜n tourne-disque sur des disques vinyles聽: cet appareil dispose d鈥檜ne pointe nanoscopique fix茅e au bout d鈥檜n levier souple. Cette pointe va scanner litt茅ralement point par point la surface des membranes cellulaires pour en dresser une image pr茅cise. Gr芒ce 脿 celle-ci, il est possible pour nous de conna卯tre la position d鈥檜n 谤茅肠别辫迟别耻谤 et de d茅terminer comment il interagit avec un ligand avec lequel il s鈥檃ssocie pour s鈥檃ctiver聽禄, explique David Alsteens. 芦聽La mesure de ces forces d鈥檌nteractions nous permet de d茅terminer l鈥檃ffinit茅, c鈥檈st-脿-dire la force d鈥檃ssociation du ligand pour le 谤茅肠别辫迟别耻谤.聽禄
Une technique unique
Ce microscope 脿 force atomique est d茅j脿 utilis茅 脿 d鈥檃utres fins聽: 芦聽Il existe depuis 1986. Il a 茅t茅 utilis茅 sur des mat茅riaux, ensuite en imagerie 脿 l鈥檃ir ambiant, puis en milieu liquide鈥� Cette technologie ne cesse d鈥櫭﹙oluer pour rendre les analyses de surfaces toujours plus pr茅cises. Plus r茅cemment, cette technique a permis d鈥檌nvestiguer des micro-organismes et des cellules vivantes聽禄, pr茅cise David Alsteens. D鈥檜ne pr茅cision extr锚mement fine, cette technologie utilis茅e pour observer la mol茅cule individuelle est unique.
Acc茅l茅rer la recherche
Cette technique peut par ailleurs permettre 脿 la recherche d鈥檃vancer plus vite. 芦聽Lorsqu鈥檜n laboratoire pharmaceutique doit tester sa mol茅cule, il doit trouver la combinaison parfaite entre une mol茅cule et un 谤茅肠别辫迟别耻谤 membranaire. Pour cela, les chercheurs doivent tester de nombreuses mol茅cules sur un 谤茅肠别辫迟别耻谤 lors de la premi猫re phase d鈥櫭﹖ude. Ils 茅cartent alors au fur et 脿 mesure celles qui ne fonctionnent pas. Nous cherchons pour notre part 脿 faire le chemin inverse. S鈥檌l est possible gr芒ce au microscope 脿 force atomique de rep茅rer plus rapidement un candidat compatible, le temps pass茅 脿 le rechercher sera consid茅rablement r茅duit聽禄, se r茅jouit David Alsteens. Mais il ne fait pas que donner des informations聽: il est possible de fixer sur sa pointe un ligand que l鈥檕n va mettre en contact avec le 谤茅肠别辫迟别耻谤 identifi茅. 芦聽Ainsi, nous pouvons mesurer les forces, les interactions entre le 谤茅肠别辫迟别耻谤 et son ligand et voir comment le m茅dicament interf猫re dans cette liaison. On peut en quelque sorte mesurer la comp茅tition entre le m茅dicament et le ligand naturel.聽禄 La mise en contact en direct permet d猫s lors d鈥檃cc茅der directement sur une cible bien pr茅cise et de provoquer une r茅action. Ce qui s鈥檃v猫re particuli猫rement int茅ressant lorsqu鈥檌l s鈥檃git d鈥檜n 尘茅诲颈肠补尘别苍迟听!
R茅sultats sur les plaquettes sanguines
Convaincus que ce microscope 脿 force atomique apporte un v茅ritable plus pour traiter des pathologies, David Alsteens et ses collaborateurs ont d茅cid茅 de le tester sur un 谤茅肠别辫迟别耻谤 des plaquettes sanguines, impliqu茅 dans les cas de thrombose聽: PAR1. Il a travaill茅 sur ce projet avec Brian Kobilka, de la Stanford University aux 脡tats-Unis et prix Nobel de chimie en 2012, d茅couvreur de ce 谤茅肠别辫迟别耻谤. 芦聽L鈥檃ctivation de PAR1 induit l鈥檋茅mostase, 脿 savoir le processus qui m猫ne 脿 l鈥檃rr锚t d鈥檜n saignement afin d鈥櫭﹙iter l鈥檋茅morragie. Il s鈥檃git d鈥檜n 谤茅肠别辫迟别耻谤 coupl茅 aux prot茅ines G, qui permettent le transfert d'informations 脿 l'int茅rieur de la . Lorsque l鈥檜n des 谤茅肠别辫迟别耻谤蝉 situ茅s 脿 la surface de la cellule est activ茅, la prot茅ine G qui est li茅e 脿 ce 谤茅肠别辫迟别耻谤 aura soit un effet inhibiteur, soit un effet excitateur 脿 l'int茅rieur de la cellule.聽禄
Les chercheurs ont ainsi pu 茅tudier le m茅canisme d鈥�activation de ce 谤茅肠别辫迟别耻谤 sp茅cifique. Ils ont 茅galement observ茅 la mani猫re dont il r茅agit avec la mol茅cule qui l鈥檃ctive, et ses interactions.
Application sur un m茅dicament
En s鈥檌nt茅ressant au syst猫me sanguin et cardiovasculaire, les chercheurs ont ensuite test茅 l鈥檈ffet d鈥檜n m茅dicament destin茅 脿 r茅duire les risques de crise cardiaque聽: le vorapaxar. Ce dernier bloque l鈥檃ction du ligand, m锚me s鈥檌l est fix茅 au 谤茅肠别辫迟别耻谤. 芦聽Cette mol茅cule est donc tr猫s efficace, mais elle pose un probl猫me du fait qu鈥檈lle est insoluble dans l鈥檈au. Elle doit d猫s lors 锚tre encapsul茅e pour qu鈥檈lle se solubilise dans la membrane lipidique. Notre recherche a pour objectif de permettre d鈥檃ller plus directement 脿 la cible via le milieu aqueux, gr芒ce 脿 une administration directe sur le site.聽禄 Cette technologie de microscopie est actuellement r茅alis茅e sur des cellules que l鈥檕n place dans des conditions optimales en termes de temp茅rature, de pH, etc. La prochaine 茅tape serait de l鈥檜tiliser in vivo, afin de voir comment un virus, par exemple, interagit avec une cellule humaine, au moment m锚me de l鈥檌nfection, esp猫re David Alsteens.
Un microscope aux multiples utilisations
Mais aujourd鈥檋ui d茅j脿, ce microscope 脿 force atomique offre d茅j脿 de belles r茅alisations. 芦聽Il est utilis茅 par exemple , pour 茅tudier les 谤茅肠别辫迟别耻谤蝉 des staphylocoques dor茅s, afin d鈥檈xaminer comment ils interagissent sur la peau de diff茅rentes personnes. Ainsi, on a pu constater qu鈥檌ls sont plus agressifs sur des peaux atopiques, par exemple聽禄, explique David Alsteens. Par ailleurs, des micro-organismes peuvent 锚tre fix茅s 脿 l鈥檈xtr茅mit茅 de la pointe afin d鈥櫭﹖udier leur interactions avec d鈥檃utres, ouvrant le champ des possibles.
Aujourd鈥檋ui cantonn茅 dans les centres de recherches, on pourrait imaginer le retrouver dans des h么pitaux, par exemple pour identifier rapidement la structure de cellules canc茅reuses. 芦聽On sait par exemple que les cellules les plus souples sont celles qui aboutissent le plus souvent 脿 des m茅tastases. Cet appareil pourrait ainsi d茅terminer rapidement 脿 quel type de cellule l鈥檕ncologue a affaire, pour adapter le traitement鈥β犅�
Carine Maillard
Coup d'oeil 脿 la bio de聽David Alsteens
